在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員成功地培育出大批量、高質量的功能恢復性腦細胞，適合移植到患者身上。這種成功使得一種基于干細胞的漸進性癡呆癥新療法向臨床邁出了一大步。該療法旨在修復白質中風（white matter stroke）對大腦造成的損害，其中白質中風是一種“靜息性中風（silent stroke）"，能以一種叫做“血管性癡呆"的疾病的形式引起多年的認知惡化，甚至會加速阿爾茨海默病。相關研究結果發(fā)表在2021年8月的Stem Cell Research期刊上，論文標題為“Reliable generation of glial enriched progenitors from human fibroblast-derived ipsCs"。

當神經(jīng)元死亡時，就像中風時發(fā)生的那樣，大腦一般不能長出新的神經(jīng)元來替代它們。以前，科學家們曾嘗試在實驗室里用人誘導性多能干細胞（ipsC）產(chǎn)生替代性的神經(jīng)元，并取得了一些成功。

但是，在這項新的研究中，論文通訊作者、加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院神經(jīng)學系主任S. Thomas Carmichael博士及其團隊采取了一種不同的方法：體外培養(yǎng)的人ipsC不是分化為神經(jīng)元，而是分化為星形膠質細胞，即一種支持和影響神經(jīng)元的腦細胞。

論文第一作者、加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院神經(jīng)學助理研究教授Irene Llorente博士說，“這些細胞在修復大腦方面完成了許多任務。我們想取代我們知道已經(jīng)失去的細胞，但在這一過程中，我們了解到這些星形膠質細胞也在其他方面有所幫助。"

Llorente利用ipsC制造出的細胞是專門的“促進修復"的星形膠質細胞，它們發(fā)出化學信號，誘導被中風破壞的腦細胞愈合。在神經(jīng)元受損的地方，星形膠質細胞促使對大腦連接至關重要的軸突重新生長。

另一個重要的腦細胞，稱為少突膠質細胞祖細胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC），經(jīng)常因白質中風遭受損傷。健康的OPC有助于形成稱為髓鞘的保護性脂肪鞘，它包圍著軸突，使它們能夠傳輸電信號。移植的星形膠質細胞與受損的OPC相互作用，刺激它們采取行動，恢復新生長軸突上的髓鞘。

大血管中的急性中風導致最常見的與中風有關的癥狀，如面部下垂或一只手臂無力。但是白質中風發(fā)生在微小的血管中，造成微小的損傷，并隨著時間的推移逐漸積累。目前，白質中風患者沒有可用的治療方法來修復他們的大腦損傷。

Llorente解釋說，“當白質中風發(fā)生時，你沒有大的癥狀。如今，我們知道，白質中風會演變和發(fā)展為血管性癡呆，并會加劇阿爾茨海默病。但它們真地很難在早期就被發(fā)現(xiàn)。"

在今年4月份發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上的一項研究（Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6747）中，Llorente和她的同事已證實，他們在小鼠身上進行的星形膠質細胞療法，甚至在損傷發(fā)生很久之后還能刺激大腦的修復過程；接受該療法的小鼠在移植后四個月內(nèi)顯示出記憶和運動技能的改善；即使在移植到小鼠體內(nèi)的星形膠質細胞死亡后，對大腦的修復作用仍在繼續(xù)；而且一旦它們激活了神經(jīng)元和OPC內(nèi)的修復系統(tǒng)，星形膠質細胞似乎不需要停留在周圍，就能發(fā)生愈合。

從實驗室到臨床

然而，在實驗室中展示有效果與將治療方法帶給人類患者相差甚遠。如今，這些作者在這項研究中開發(fā)出一種可重復的方法，比以前更快地產(chǎn)生大量高質量的星形膠質細胞。

Llorente說，“這篇論文的目標是將該技術從實驗室到臨床。我們正在制造數(shù)十億個星形膠質細胞。在動物身上，我們給每只小鼠只注射10萬個星形膠質細胞，但如果我們將這種方法轉化到患者體內(nèi)，我們認為我們將需要在每個患者身上移植1000萬至7500萬個星形膠質細胞。"

iPSC就像嬰兒細胞，長大后可以成為身體中的任何一種細胞。腦細胞、骨細胞、血細胞--它們中的每一種細胞都有不同的功能，所以它們都必須激活一組不同的基因，使它們能夠執(zhí)行不同的功能。一旦ipsC分化為身體中的一種成熟細胞，它就不能執(zhí)行其他類型細胞的功能。例如，如果肝臟細胞被植入大腦，它們就不能轉變?yōu)槟X細胞。

但是iPSC有潛力成為任何一種細胞。星形膠質細胞療法依靠化學方法哄騙干細胞成為正確類型的星形膠質細胞。如果ipsC分為其他類型的細胞，該療法就不會起作用。

論文共同作者、加州大學洛杉磯分校分子、細胞與發(fā)育生物學教授Bill Lowry博士開發(fā)出的一種方法大大縮短了這一時間。Llorente說，“我們可以在35天內(nèi)制造出星形膠質細胞。我們可以在35天內(nèi)生產(chǎn)出星形膠質細胞。"這個過程允許快速、高效、可靠和臨床上可行地生產(chǎn)我們的治療性細胞產(chǎn)品。"這種星形膠質細胞療法將被設計成一種“現(xiàn)成的"產(chǎn)品，而不是用患者自己的細胞制作的。

一旦移植的星形膠質細胞進入大腦，它們就會遷移到受損區(qū)域并進行增殖---但只能在有限的時間內(nèi)。不受控制的生長可能導致腫瘤，這些作者仔細研究了小鼠以確保這種情況不會發(fā)生。移植的星形膠質細胞增殖了幾個月，但隨后它們到達平穩(wěn)階段并停止分裂。在10個月后，接受星形膠質細胞移植的小鼠沒有顯示出腫瘤的跡象。

這些作者的下一步將是與美國食品藥品管理局（FDA）官員會面，以確定該機構為推進人體臨床臨床試驗將需要哪些條件。