癌癥，威脅人類健康的奪命殺手，向來是科學家們致力于解決的重要領域。罹患癌癥對于患者來說已經是壓力巨大，而癌細胞的轉移擴散則更讓患者們失去了一絲希望。在很多癌癥患者身上，原發性腫瘤在被切除后，仍會有一部分腫瘤細胞在治療中生存下來而逃脫轉移至其他器官，從而導致癌癥復發。這些逃逸了的腫瘤細胞會在很長一段時間處于休眠狀態，很難被檢測到，因此會讓癌癥治療的有效性大打折扣。

近日，來自瑞士巴塞爾大學的研究團隊在 Nature 發表了題目為 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的文章，他們采用乳腺癌肝轉移模型在小鼠身上進行試驗，從而揭示了腫瘤細胞休眠機制，并為預防癌細胞轉移提供了新的解決方法。

 

文章指出，腫瘤休眠與自然殺傷細胞（natural killer cells，NK cells）和肝星狀細胞 （hepatic stellate cells, HSCs）息息相關，這兩類細胞在腫瘤細胞過程中發揮著重要作用。

在這項試驗中，研究人員首先采用整體轉錄組分析的方式，將試驗分為腫瘤細胞休眠、腫瘤細胞轉移和無腫瘤細胞三組，用以探索自然殺傷細胞與腫瘤休眠的關系。研究發現，自然殺傷細胞的標記基因在腫瘤休眠基質中的轉錄豐度明顯高于腫瘤轉移組，同時，在腫瘤休眠環境中，自然殺傷細胞是一種數量增加了的免疫細胞，而對比之下，腫瘤轉移環境內的自然殺傷細胞則少得多，取而代之的是骨髓源亞群。因此，研究人員推斷，自然殺傷細胞決定了腫瘤細胞的狀態，當其數量增多時，將會維持腫瘤細胞的休眠狀態，抑制其激活。

 

試驗流程與分組

 

自然殺傷細胞在三組內的數值

那么，自然殺傷細胞是如何保持腫瘤細胞“永眠不醒”的呢？研究人員從休眠、轉移和無腫瘤細胞三組中分別提取自然殺傷細胞進行對比，結果顯示，當休眠組與轉移組做對比時，自然殺傷細胞與細胞因子編碼途徑緊密相關，其中就包括腫瘤壞死因子（TNF）與干擾素-γ（IFN-γ），這兩類在激活自然殺傷細胞與誘導腫瘤細胞生長停滯時扮演著重要角色。經過進一步的試驗證實，自然殺傷細胞可以通過干擾素-γ誘導腫瘤細胞處于靜止狀態，從而致使腫瘤細胞進入休眠。

 

休眠與轉移狀態下的自然殺傷細胞基因表達，以及干擾素-γ的分布

除了研究腫瘤休眠機制，研究人員也對腫瘤細胞從休眠進入激活的過程進行了研究，他們從腫瘤轉移組中發現了端倪。在腫瘤轉移組間質內出現了一種編碼活化肝星狀細胞（activated hepatic stellate cells, aHSCs）標志物的特殊轉錄因子，而活化肝星狀細胞是肌肉纖維化的主要驅動因素，這一現象通常發生在癌癥發病之前。在經過與無腫瘤細胞組進行數據對比后，結果表明，活化肝星狀細胞的激增會阻礙自然殺傷細胞的增殖，從而將腫瘤細胞從休眠狀態中激活。

 

休眠組與轉移組的肝星狀細胞基因表達熱圖

活化肝星狀細胞能做到這一點，與其背后的一種趨化因子CXCL12有關。CXCL12能夠通過其受體CXCR4 將腫瘤細胞向易轉移組織進行轉移，同時研究人員推測，它或許能夠抑制肝臟內自然殺傷細胞的活躍狀態，阻礙其增殖。而試驗也驗證了這一推論，CXCL12并不會受到自然殺傷細胞的抑制，反而會限制從乳腺癌肝轉移患者中分離出的血源性自然殺傷細胞的增殖。

 

CXCL12對自然殺傷細胞數量的影響

在整個試驗進程中，研究人員還對癌細胞轉移的療法進行了研究，其中便用到了白介素-15（IL-15）。研究發現，IL-15 能夠激活T細胞與自然殺傷細胞的增殖，刺激干擾素-γ（IFN-γ）的產生，解除CXCL12的抑制，從而誘導腫瘤細胞進入休眠狀態。

這一研究表明，通過增加自然殺傷細胞數目、使用干擾素-γ或者抑制肝星狀細胞對自然殺傷細胞的作用來預防癌癥轉移將成為一種值得研究的手段。希望這一方法在日后能夠應用落地，為癌癥患者帶來更多希望。

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來源：生物探索

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